Estudio sobre el Alzheimer

La aprobación de un medicamento contra el Alzheimer en EE.UU que confunde a la comunidad científica

La aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) del primer nuevo fármaco para la enfermedad de Alzheimer en 18 años fue acogida con satisfacción por algunos pacientes que buscan esperanza contra una enfermedad intratable. Pero para muchos investigadores fue una sorpresa y una decepción.

El aducanumab -desarrollado por la empresa de biotecnología Biogen en Cambridge, Massachusetts- es el primer fármaco aprobado que intenta tratar una posible causa de la enfermedad neurogenerativa, en lugar de sólo los síntomas. Pero la aprobación ha suscitado un polémico debate sobre la eficacia del fármaco. Muchos expertos, entre ellos un panel independiente de neurólogos y bioestadísticos, aconsejaron a la FDA que los datos de los ensayos clínicos no demostraban de forma concluyente que el aducanumab pudiera frenar el deterioro cognitivo.

En cambio, la FDA se basó en una medida alternativa de la actividad, lo que sienta un peligroso precedente, advierten algunos investigadores.

Los fármacos actuales contra el Alzheimer sólo tratan los síntomas de la enfermedad, por ejemplo, retrasando la pérdida de memoria unos meses. El aducanumab elimina los cúmulos de una proteína del cerebro llamada amiloide-β, que algunos investigadores consideran la causa principal del Alzheimer. Esta teoría se conoce como la hipótesis del amiloide. La FDA aprobó el fármaco basándose en su capacidad para reducir los niveles de estas placas en el cerebro.

“Se trata de una caña muy fina de la que se puede colgar una decisión de aprobación”, afirma Jason Karlawish, geriatra y codirector del Penn Memory Center de Filadelfia (Pensilvania). A pesar del predominio de la hipótesis del amiloide en las últimas décadas, las pruebas que relacionan la reducción de los niveles de placa con la mejora de la cognición son “escasas, en el mejor de los casos”, dice Karlawish.

“La desesperación debería impulsar la financiación de la ciencia, no la forma de interpretarla”, afirma.

Necesidad desesperada

Pero algunos grupos de pacientes están desesperados por cualquier cosa que pueda contrarrestar los efectos de esta enfermedad incurable y progresiva. Se calcula que 35 millones de personas en todo el mundo padecen esta forma de demencia.

“La historia nos ha demostrado que la aprobación del primer fármaco de una nueva categoría vigoriza el campo, aumenta las inversiones en nuevos tratamientos y fomenta una mayor innovación”, dijo María Carrillo, directora científica del grupo de defensa de los pacientes de la Asociación de Alzheimer en Chicago, Illinois, en un comunicado. “Estamos esperanzados, y este es el comienzo, tanto para este medicamento como para mejores tratamientos para el Alzheimer”.

A otros les preocupa que la aprobación tenga el efecto contrario: obstaculizar los esfuerzos de investigación. Karlawish sospecha que los pacientes de Alzheimer podrían empezar a abandonar los ensayos clínicos en curso para tomar aducanumab. A otros les preocupa que los desarrolladores de fármacos abandonen otros objetivos. Según algunos científicos, si la demostración de la actividad reductora del amiloide es suficiente para obtener la aprobación reglamentaria, podría disuadir a los desarrolladores de centrarse en los grandes beneficios cognitivos que necesitan los pacientes.

“Esto hará retroceder a la comunidad investigadora entre 10 y 20 años”, afirma George Perry, neurobiólogo de la Universidad de Texas en San Antonio y escéptico de la hipótesis del amiloide.

Un conjunto de datos problemáticos

El aducanumab, un anticuerpo que se infunde por vía intravenosa, es el último de una larga serie de candidatos terapéuticos que pretenden hacer frente a las placas amiloides. Pero aunque todos los fármacos de este tipo han fracasado hasta ahora en la mejora de la cognición, han persistido las dudas sobre si el amiloide-β era la diana farmacológica correcta, así como sobre si los investigadores estaban probando los candidatos terapéuticos óptimos, las dosis correctas o los pacientes adecuados.

“El problema con la mayoría de los ensayos sobre el amiloide es que no refutaron nada”, dice Bart De Strooper, director del Instituto de Investigación sobre la Demencia del Reino Unido. “Sólo demostraron que un fármaco, en la forma en que se aplicó, no funcionaba”.

La preocupación de los investigadores se centra ahora en el tumultuoso paso del aducanumab por los ensayos clínicos y en el conjunto de datos resultantes, que son incompletos e inéditos.

La aprobación de la FDA se basa en los datos de dos ensayos de fase III. En marzo de 2019, los investigadores echaron un vistazo a los datos provisionales mientras estos ensayos -que se realizaron en pacientes con Alzheimer en fase inicial- estaban en curso. Concluyeron que era poco probable que tuvieran éxito, y Biogen detuvo ambos ensayos antes de tiempo.

Sin embargo, meses después, la empresa biotecnológica sacó el anticuerpo del abismo, tras inspeccionar los datos más detenidamente. El declive cognitivo se redujo de forma estadísticamente significativa en el subconjunto de pacientes que recibieron la dosis más alta de aducanumab, según demostró el nuevo análisis de Biogen. El aducanumab no mostró el mismo beneficio cuando se utilizó en una dosis más baja en este ensayo, y no mostró un beneficio en ninguna dosis en el otro ensayo.

Para Paul Aisen, director del Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer de la Universidad del Sur de California, la totalidad de los datos apoya la aprobación. “Mi opinión personal es que el aducanumab es una terapia eficaz”, dice Aisen, que es consultor de Biogen. “Pero éste era un conjunto de datos problemático. Era una situación muy tensa”, reconoce.

Estas tensiones se pusieron de manifiesto el pasado noviembre en una reunión de la FDA para discutir los datos del ensayo. Un grupo independiente de expertos que asesoraba a la FDA evaluó los datos y se opuso firmemente a la afirmación de Biogen de que los resultados parcialmente positivos del ensayo tenían más peso que los negativos. Scott Emerson, bioestadístico de la Universidad de Washington que formaba parte del panel, calificó el planteamiento de “disparar una escopeta a un granero y luego pintar una diana alrededor de los agujeros de bala”.

Los datos también mostraron que el aducanumab tiene efectos secundarios no despreciables. Alrededor del 40% de los pacientes tratados en los dos ensayos de fase III desarrollaron inflamación cerebral. La mayoría de estos pacientes no sufren ningún síntoma relacionado con la inflamación, pero necesitan escáneres cerebrales periódicos para evitar complicaciones peligrosas, una carga para los pacientes, los neurólogos y los sistemas sanitarios.

En la reunión de noviembre, 10 de los 11 ponentes votaron finalmente que los datos presentados no podían considerarse pruebas de la eficacia del aducanumab; el otro se abstuvo. Esta semana, la FDA llegó a la conclusión contraria.

Ensayo posterior a la aprobación

Como condición para la aprobación de la FDA -que se basó en el programa de “aprobación acelerada” de la agencia-, Biogen debe realizar ahora un ensayo “postcomercialización” para confirmar que el fármaco puede mejorar la cognición. Todavía no ha dado detalles sobre cuándo y cómo se llevará a cabo este ensayo. Biogen tiene hasta nueve años para completar el ensayo.

Esto preocupa a los observadores del sector. “La experiencia demuestra que confiar en la aprobación acelerada para reunir pruebas oportunas y de alta calidad después de la aprobación no es necesariamente un hecho”, dice Aaron Kesselheim, que estudia la farmacoeconomía en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y miembro del panel de la FDA que discutió el aducanumab.

La decisión de la FDA de conceder la aprobación acelerada al aducanumab, tras una montaña rusa de ensayos clínicos, podría tener también implicaciones más amplias. “Esto abre la puerta a que las empresas farmacéuticas intenten utilizar el programa de aprobación acelerada como una forma de sacar medicamentos al mercado basándose en pruebas de muy baja calidad o en la pesca de datos post hoc”, dice Kesselheim.

Efecto dominó

Biogen se encuentra ahora en la línea de una gran ganancia con el aducanumab; el precio de sus acciones se disparó un 40% tras la aprobación.

Algunos expertos esperaban que la FDA aprobara el anticuerpo sólo para pacientes con la enfermedad en fase inicial, pero el organismo regulador no ha limitado su uso: cualquier paciente con Alzheimer puede recibirlo. Biogen afirma que cobrará unos 56.000 dólares al año por persona por el medicamento. Si el 5% de los 6 millones de pacientes de Alzheimer de Estados Unidos reciben el tratamiento, los ingresos del fármaco alcanzarían casi 17.000 millones de dólares al año. Esto lo convertiría en el segundo medicamento más vendido, por ingresos actuales.

El Instituto de Revisión Clínica y Económica, una organización sin ánimo de lucro, estima que el precio rentable es de 2.560 a 8.300 dólares al año.

Según los investigadores, es probable que la aprobación agite el desarrollo de futuros medicamentos contra el Alzheimer.

Una vez establecido el camino hacia la aprobación, es probable que los desarrolladores de fármacos redoblen la apuesta por los medicamentos contra el amiloide. Las empresas farmacéuticas Eli Lilly, Roche y Eisai ya están realizando ensayos de fase III con anticuerpos antiamiloides. Ahora también podrían conseguir aprobaciones con pruebas de actividad reductora del amiloide, independientemente de sus efectos sobre la cognición.

Antes de la aprobación, la comunidad investigadora había empezado a orientarse hacia otras dianas farmacológicas asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, más de 10 candidatos a fármacos que se encuentran en fase de ensayo clínico están diseñados para eliminar otra proteína tóxica del cerebro, llamada tau.

David Knopman, neurólogo de la Clínica Mayo de Rochester (Minnesota), espera que estos esfuerzos y otros anteriores no decaigan como consecuencia de la victoria del aducanumab, basada en la actividad reductora del amiloide. “Tenemos que buscar otros objetivos”, afirma.

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